Pengeditan gen justru memperbaiki sel kekebalan

6 Min Read
Pengeditan gen justru memperbaiki sel kekebalan

Sel T yang bermutasi tidak mampu membunuh sel B (merah) yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr. Hal ini menyebabkan sel kekebalan lainnya mengalir ke area infeksi sehingga menyumbat pembuluh darah (tengah). Kredit: Elijah D. Lowenstein dan Xun Li, K. Rajewsky Lab, Max Delbrück Center

Beberapa cacat genetik yang diturunkan menyebabkan respons imun berlebihan yang dapat berakibat fatal. Dengan menggunakan alat pengeditan gen CRISPR-Cas9, cacat tersebut dapat diperbaiki, sehingga menormalkan respon imun, seperti yang dilakukan para peneliti yang dipimpin oleh Klaus Rajewsky dari Max Delbrück Center. laporan di dalam Imunologi Sains.

Limfohistiocytosis hemophagocytic familial (FHL) adalah penyakit langka pada sistem kekebalan tubuh yang biasanya terjadi pada bayi dan anak kecil di bawah usia 18 bulan. Kondisinya parah dan memiliki angka kematian yang tinggi. Hal ini disebabkan oleh berbagai mutasi gen yang mencegah sel T sitotoksik berfungsi normal. Ini adalah sekelompok sel kekebalan yang membunuh sel yang terinfeksi virus atau sel yang diubah.

Jika seorang anak dengan FHL tertular virus—seperti virus Epstein-Barr (EBV), tetapi juga virus lain—sel T sitotoksik tidak dapat menghilangkan sel yang terinfeksi. Sebaliknya, respon imun menjadi tidak terkendali. Hal ini menyebabkan badai sitokin dan reaksi peradangan berlebihan yang mempengaruhi seluruh organisme.

“Dokter mengobati FHL dengan kombinasi kemoterapi, imunosupresi, dan transplantasi sumsum tulang, namun masih banyak anak yang meninggal karena penyakit ini,” kata Profesor Klaus Rajewsky, yang mengepalai Laboratorium Regulasi Imun dan Kanker di Max Delbrück Center.

Oleh karena itu, dia dan timnya telah mengembangkan strategi terapi baru. Dengan menggunakan alat pengeditan gen CRISPR-Cas9, para peneliti berhasil memperbaiki sel T yang rusak dari tikus dan dua bayi yang sakit kritis. Sel T sitotoksik yang diperbaiki kemudian berfungsi normal, dan tikus tersebut pulih dari limfohistiositosis hemofagositik.

Strategi perbaikan gen berhasil pada tikus

Titik awal penelitian ini adalah tikus dimana tim peneliti dapat meniru infeksi EBV. Pada hewan-hewan ini, para peneliti mengubah gen yang disebut perforin sehingga fungsinya benar-benar hilang atau sangat terganggu—sebuah cacat genetik yang umum terjadi pada pasien dengan FHL.

Ketika mereka kemudian menimbulkan kondisi yang menyerupai infeksi EBV, sel B yang terkena dampak berkembang biak secara tidak terkendali karena sel T sitotoksik yang rusak tidak mampu menghilangkannya. Akibatnya, respons imun menjadi berlebihan dan tikus tersebut mengalami limfohistiositosis hemofagositik.

Tim selanjutnya mengumpulkan sel induk memori T—yaitu sel T berumur panjang yang menjadi tempat berkembangnya sel T sitotoksik aktif—dari darah tikus. Para peneliti menggunakan alat pengeditan gen CRISPR-Cas9 untuk memperbaiki gen perforin yang rusak di sel T memori dan kemudian menyuntikkan kembali sel yang telah diperbaiki ke tikus. Respon imun pada hewan menjadi tenang dan gejalanya hilang.

Berapa lama perlindungan bertahan tidak pasti

Penulis pertama makalah ini, Dr. Xun Li, menggunakan sampel darah dari dua bayi yang sakit untuk menguji apakah strategi tersebut juga berhasil pada manusia. Yang satu memiliki gen perforin yang rusak, yang lainnya memiliki gen cacat yang berbeda.

“Teknik perbaikan gen kami lebih tepat dibandingkan metode sebelumnya, dan sel T hampir tidak berubah setelah menjalani pengeditan gen,” kata Li. “Sangat menarik juga melihat seberapa efektif sel T memori dapat berkembang biak dan diperbaiki bahkan dari sejumlah kecil darah.”

Eksperimen kultur sel menunjukkan bahwa sel memori T bayi yang telah diperbaiki mampu memberikan respons sel T sitotoksik yang normal.

Artinya mekanisme terapi bekerja secara prinsip. Namun sebelum pasien dapat memperoleh manfaat dari penemuan ini, tim harus terlebih dahulu menyelesaikan pertanyaan terbuka dan menguji konsep pengobatan dalam uji klinis.

“Masih belum pasti berapa lama efek perlindungannya bertahan,” kata Dr. Christine Kocks, ilmuwan di tim Rajewsky. “Karena sel induk memori T tetap berada di dalam tubuh untuk waktu yang lama, kami berharap terapi ini memberikan perlindungan jangka panjang atau bahkan permanen. Dapat juga dibayangkan bahwa pasien dapat dirawat dengan sel T yang telah diperbaiki berulang kali.”

Prosedur ini invasif minimal karena hanya membutuhkan sedikit darah, dan tikus tidak memerlukan perawatan persiapan apa pun—tidak seperti, misalnya, transplantasi sumsum tulang.

“Kami sangat berharap bahwa mekanisme tindakan kami merupakan terobosan dalam pengobatan FHL,” kata Rajewsky, “baik untuk mendapatkan lebih banyak waktu agar transplantasi sumsum tulang berhasil atau bahkan sebagai pengobatan itu sendiri.”

Informasi lebih lanjut:
Xun Li dkk, Perbaikan gen CRISPR-Cas9 yang tepat dalam sel T memori autologus untuk mengobati limfohistiositosis hemofagositik familial, Imunologi Sains (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adi0042. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adi0042

Disediakan oleh Pusat Pengobatan Molekuler Max Delbrück


Kutipan: Pengeditan gen justru memperbaiki sel kekebalan (2024, 2 Februari) diambil 2 Februari 2024 dari https://medicalxpress.com/news/2024-02-gene-precisely-immune-cells.html

Dokumen ini memiliki hak cipta. Terlepas dari transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.

Diterjemahkan dari situs medicalxpress.com

Share This Article